PEG(聚乙二醇)修饰和微囊化的长效药物制剂

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项目简介

本项目主要涉及长效药物制剂的研究与开发,具体表现为PEG(聚乙二醇)修饰药物和微球微囊化药物。通过控制PEG修饰剂的化学结构(链的长短与结构、末端基团等)来调节修饰后药物的理化性质和药效,通过对微球微囊粒径、结构的控制达到最佳的控释效果。所有项目都已达到制备规模。

应用领域

一、PEG化的复合干扰素

临床上干扰素已被用于治疗多种病毒性疾病,通过大肠杆菌表达的重组复合干扰素比天然干扰素活性更高,是目前市售干扰素的10倍以上,尤其对治疗丙肝疗效显著。PEG化的复合干扰素半衰期比修饰前提高8倍以上,具有长效性,是新一代抗病毒药物。

二、PEG化的人粒细胞集落刺激因子

人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)临床上主要用于治疗肿瘤病人化疗后的粒细胞减少症。本项目利用阳离子交换层析介质一步纯化了大肠杆菌表达的重组rhG-CSF,比活性达5.57×108U/mg,纯度大于98%。PEG化的人粒细胞集落刺激因子(PEG-G-CSF)在体内的半衰期比修饰前提高8倍以上,具有长效性,能在体内长效循环,是新一代抗粒细胞减少症药物。

三、PEG化的促红细胞生成素

促红细胞生成素(EPO)是由肾脏和肝脏分泌的一种激素样物质,可以使患肾病贫血的病人增加血流比溶度,广泛应用于临床。在实际的使用中患者往往需要多次注射,带来了很大的不便而且重复注射也会引起其他的不良反应。我们用分子量为2万、3万和4万的修饰EPO,体内半衰期比修饰前提高了8倍以上。

四、PEG化的葡激酶

葡激酶(SAK)具有高纤维蛋白特异性,可有效溶解血栓。由于SAK为细菌来源,在人体内存在免疫反应。此外,循环半衰期短,在实际的使用中患者往往需要多次注射。我们开发的分子量2万的聚乙二醇(N末端定点修饰技术,已经完成了批量制备PEG化的葡激酶,消除了修饰前的免疫原性,体内循环半衰期提高8倍以上。

五、PEG化的胰高血糖素样肽-1

胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)是一种具有30个氨基酸的多肽,可以促进胰岛素分泌从而起到降低血糖的作用。但是,GLP-1存在体内循环半衰期短、具有免疫原性和抗原性、易被循环系统清除等问题,这大大限制了其在临床上的应用。采用聚乙二醇(PEG)化学修饰的方法,将血浆半衰期提高了8倍以上。

六、纳微球疫苗

以纳微球为疫苗佐剂可以增强ACP细胞对抗原的摄取作用,进而上调细胞因子如CD80/CD86表达,大大增强细胞免疫效果。以HBsAg为疫苗的研究结果表明,以纳微球为佐剂的疫苗与传统铝佐剂相比,细胞免疫效果提高了1倍多,体液免疫效果与铝佐剂疫苗相近,因此纳微球疫苗佐剂将有利于以细胞免疫为主的慢性传染病患者的治疗,如慢性乙肝患者等。

七、微囊化长效药物

当前全世界已有近百种蛋白质和多肽药物上市,几千种处于研发状态。但是蛋白质、多肽药物单独给药存在半衰期短、药代动力学性质差、需要频繁给药等缺点,这不仅给患者造成诸多不便,也不能满足日益增长的临床应用需求。而蛋白质、多肽药物的微球制剂,不仅可以通过缓、控释作用实现长效皮下注射制剂,而且可以通过载体表面和粒径的设计,实现口服、黏膜给药、吸入等新剂型,大大提高药物的用药效果。对胰岛素的包埋结果表明,单剂口服给药后可以使Ⅰ型糖尿病鼠血糖降低至接近正常水平,并维持此血糖水平达4天。

八、抗癌药物纳微载体

化学疗法是肿瘤治疗的主要手段之一,但目前大多数抗肿瘤药物进行系统给药时,缺乏对肿瘤的特异性,对正常细胞和组织也有极强的杀伤力,造成毒副作用,不仅给患者带来痛苦,有时甚至危及生命。而采用纳微球为载体对抗肿瘤药物进行包埋,通过缓释可延长药物在肿瘤内存留时间、减慢肿瘤生长。同时,由于肿瘤细胞有较强的吞噬能力,肿瘤组织血管的通透性也较大,所以,静脉途径给予的纳米粒可在肿瘤内输送,达到提高疗效、减少给药剂量和毒性反应的目的。另外,通过对纳米粒子的修饰,可以增强其对肿瘤组织的特异性,进一步增强对肿瘤组织、肿瘤细胞、肿瘤基因的选择性,使其对正常组织的不良反应降至最低。以半乳糖壳聚糖为模板制备的抗肿瘤纳米晶体,与原药相比可以使肿瘤细胞杀伤效果提高2倍。

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