中国科学院微生物研究所——中东呼吸综合征新型亚单位疫苗技术

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       与具有上市背景的安徽智飞龙科马生物制药有限公司中东呼吸综合征(MERS)新型亚单位疫苗技术达成转让合作。

        中东呼吸综合征是由中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒是一种高致死性的呼吸道传染病。世界卫生组织(WHO)统计的死亡率约为36%,比SARS的死亡率10%还要高很多。2012年在沙特阿拉伯首次暴发,导致了27个国家2220人感染。2015年在东亚暴发,导致韩国上百人感染,并且我国也有输入性病例。MERS冠状病毒可以通过气溶胶传播,很难防控。此外,单峰骆驼也是其中间宿主。由于中东地区骆驼与当地人频繁的亲密接触,导致MERS冠状病毒从2012年暴发之后,疫情在中东地区持续存在。对我国以及全球的公共卫就生构成了严重的威胁。目前尚没有针对MERS冠状病毒感染的获批预防和治疗手段,因此疫苗的开发显得十分的紧迫。鉴于该疾病在中东地区持续的存在,随着全球化进程,特别是赴中东商务、旅游和朝圣的人员交流日益频繁,MERS疫苗将具有重要的经济价值与社会效益。

        MERS-CoV具有冠状病毒的基本特点。2013年初,Nature杂志报道了MERS-CoV病毒通过其囊膜刺突蛋白(S蛋白)识别细胞表面受体,从而结合并进入到细胞。因而,S蛋白被认为是MERS-CoV病毒最重要的保护性抗原,随后不久我们课题组通过解析S蛋白的受体结合区(Receptor-binding domain, RBD)与受体(CD26)的晶体结构,揭示了MERS-CoV病毒的入侵机制。抗体通过阻碍RBD与CD26的结合可以达到中和病毒的目的。这为疫苗的设计提供了理论基础。目前国内国外针对MERS-CoV开发的疫苗的研究十分有限,包括西班牙马德里自治大学研究开发的通过反向遗传学技术构建的MERS-CoV-△E,从而制备的MERS-CoV减毒活疫苗。德国慕尼黑大学开发的基于改良型痘病毒疫苗株MVA为载体表达MERS-CoV全长 S蛋白的病毒载体疫苗,在小鼠体内诱导产生高水平的B细胞和T细胞反应,从而保护小鼠不被MERS-CoV感染。MVA载体表达S全长的重组病毒载体疫苗随后在骆驼的攻毒保护实验中取得了成功。不仅如此,还有基于腺病毒5载体的疫苗也被证明在小鼠内产生很强的免疫原性。 另外,通过表达全长S基因的DNA疫苗的效果也在非人灵长类动物中得到验证。此外,MERS-CoV亚单位疫苗也被认为是很有前景的。美国Novavax公司利用全长的S蛋白开发了MERS疫苗。而中国CDC的研究组使用截短的RBD开发疫苗在猴子上取得很好的保护效果。复旦大学/美国纽约血液研究中心开发的利用RBD-Fc融合蛋白作为疫苗,在小鼠上有很高的免疫原性,且在小鼠模型上有保护作用,提示RBD是重要的保护性抗原。走得最远的是韩国GeneOne 生物公司开发的DNA疫苗,表达MERS-CoV的S蛋白作为抗原,目前已经进入了I期临床实验。

       相比减毒活疫苗、灭活疫苗以及其他基因工程疫苗,亚单位疫苗具有安全性好、免疫原性较强以及易于大规模生产的优点。尤其考虑到MERS-CoV是生物安全三级病原体,亚单位疫苗的开发可以避免操作活病毒所需要的很高的(P3级)安全设施和资质。本项目前期工作评估了不同构建的MERS-CoV S蛋白受体结合区(RBD)作为疫苗的效果。找到了一种新型的二聚体化RBD作为MERS-CoV 疫苗具有很高的免疫原性。它对MERS-CoV假病毒和真病毒的体外中和活性都很高。小鼠的攻毒保护实验证实该疫苗能够极大的降低感染病毒的载量,并且能够显著的改善感染动物的肺部的病变程度。此外,相应的疫苗佐剂也得到了评估。通过基于结构的蛋白设计,我们获得了稳定RBD二聚体的构建形式。为后续的中试生产和临床试验申请奠定了基础。

        安徽智飞龙科马生物制药有限公司是一家集生物制品研发、生产和销售为一体的高新技术企业,是重庆智飞生物制品股份有限公司(股票代码:300122)的全资子公司。公司主营生物制品(免疫制剂,疫苗,基因重组制品)研发及生产业务;注册资本2.65亿元,厂区面积56518平方米。近五年来,公司先后获得“高新技术企业证书”、“国家重点新产品证书”、“安徽省著名商标”、“安徽省创新型企业试点”、“安徽省新型人用疫苗工程技术研究中心”、“合肥市信息化与工业化融合示范企业”等一系列荣誉和认定 ,并承担国家重大传染病防治专项二项、国家新药创制重大专项一项。公司上市销售的产品为注射用母牛分枝杆菌(商品名:微卡),是一种新型的双向免疫调节剂,主要用于结核病的免疫治疗,为目前国内外独有的专利技术药品(发明专利号ZL200310106212.X),2010年获“国家重点新产品证书”和“安徽省自主创新产品证书”,是世界卫生组织(WHO)在《结核病研究与发展战略》中推荐用于结核病防治的免疫制剂。公司在研新产品包括正在开展临床试验的“重组结核杆菌ESAT6-CFP10变态反应原”、“流感病毒裂解疫苗”、“冻干重组结核疫苗(AEC/BC02)”等。