• 姓      名:    王立堃
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• 职      称:    研究员
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简历 & 研究组工作摘要

2001-2005年 北京师范大学 学士

2005-2010年 中国科学院生物物理研究所 博士

2010-2014年 美国加州大学旧金山分校 博士后

2014-2016年 美国加州大学旧金山分校Associate Specialist

2016年- 中国科学院生物物理研究所 研究员

真核生物大约三分之一的蛋白在成熟过程中会途经内质网并在其中完成翻译后修饰，获得正确构象，再进一步被运输到合适的地方。内质网为这些蛋白的正确折叠和组装提供了特别的场所，然而基因突变、年龄增长、环境变化等因素可造成内质网功能紊乱、蛋白质折叠受影响（即所谓的“内质网应激”，“ER stress”），进而激活未折叠蛋白响应（Unfolded Protein Response）。未折叠蛋白响应能启动多种反应，包括维持内质网稳态、促进细胞分化、导致细胞凋亡等。非正常的未折叠蛋白响应可以引发诸如神经退行性疾病、糖尿病、癌症等困扰人类的疾病。因此，了解内质网如何发挥正常功能、研究未折叠蛋白响应的发生机制和生理功能可以为我们抵御此类疾病提供科学的依据和有效的手段。

近期研究方向：

1.未折叠蛋白响应在时间尺度的动态变化。

生理和病理条件下的应激可以持续很长时间，并且伴随着细胞的生长和衰老，在此过程中，细胞响应应激的策略也会发生变化，而应对策略不当是导致多种疾病发生的重要原因。我们希望了解细胞在长期面对内质网应激时未折叠蛋白响应有何变化，开发人为调节细胞应对策略的手段。

2. 未折叠蛋白响应在空间尺度的动态变化。

未折叠蛋白响应不仅仅影响单个细胞，其效应也能跨越多个细胞，这在多细胞生物中非常重要。空间尺度上，细胞间通讯如何诱导内质网应激、又是如何受未折叠蛋白响应影响是我们感兴趣的话题。

代表性论文

未折叠蛋白响应，IRE1的功能及其抑制剂的开发

1. Upton JP*, Wang L*, Han D, Wang E, Huskey N, Lim L, Truitt M , McManus M , Ruggero D, Goga A, Papa F, Oakes S. (2012) IRE1？ Cleaves Select microRNAs during ER Stress to Derepress Translation of Pro-apoptotic Caspase-2. Science 338(6108):818-822 (*equal contribution)

2. Wang L*, Perera G*, Hari S, Bhhatarai B, Backes B, Seeliger M, Schürer S, Oakes S, Papa F*, Maly D*. (2012) Divergent allosteric control of the IRE1？endoribonuclease using kinase inhibitors. Nat Chem Biol.8(12):982-989 (*equal contribution)

3. Ghosh R*, Wang L*, Wang ES*, Perera BG, Igbaria A, Morita S, Prado K, Thamsen M, Caswell D, Macias H, WeiberthKF, GliedtMJ, Alavi MV, Hari SB, Mitra AK, Bhhatarai B, Schürer SC, Snapp EL, Gould DB, German MS, Backes BJ, Maly DJ, Oakes SA, Papa FR. (2014) Allosteric inhibition of the IRE1？RNase preserves cell viability and function during endoplasmic reticulum stress. Cell 158(3):534-548 (*equal contribution)

4. Morita S, Villalta S, Feldman H, Register A, Rosenthal W, Hoffmann-Petersen I, Mehdizadeh M, Ghosh R, Wang L, Colon-Negron K, Meza-Acevedo R, Backes B, Maly D, Bluestone J, Papa F. (2017) Targeting ABL-IRE1alpha Signaling Spares ER-Stressed Pancreatic beta Cells to Reverse Autoimmune Diabetes. Cell Metab. 25(4):883-897

5. Feldman HC, Tong M, Wang L, Meza-Acevedo R, Gobillot TA, Lebedev I, GliedtMJ, Hari SB, Mitra AK, Backes BJ, Papa FR, Seeliger MA, Maly DJ. (2016) Structural and Functional Analysis of the Allosteric Inhibition of IRE1？ with ATP-Competitive Ligands. ACS Chem Biol. 11(8):2195-2205

蛋白质折叠质量控制系统，蛋白质氧化折叠

1. Wang L, Wang L, Vavassori S, Li S, Ke HM, Anelli T, Degano M, Ronzoni R, Sitia R, Sun F, and Wang CC (2008) Crystal structure of human ERp44 shows a dynamic functional modulation by its carboxy-terminal tail. EMBO Rep. 9(7): 642-647

2. Pan C, Zheng J, Wu Y, Chen Y, Wang L, Zhou Z, Yin W, Ji G. (2011) ERp44C160S/C212S mutants regulate IP3R1 channel activity. Protein & Cell 2(12):990-996

3. Wang X*, Wang L*, Wang XE, Sun F, Wang CC. (2012) Structural insights into the peroxidase activity and inactivation of human peroxiredoxin 4. Biochem J. 441(1):113-118 (*equal contribution)

专利

Modulation of ire1 (WO 2014052669 A1)。

Combined modulation of ire1 (WO 2016004254 A1)。

资料来源：王立堃研究员，2019-11-22网页更新